心臟重構(gòu)是射血分數(shù)減低心力衰竭發(fā)展過程中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，主要包括早期缺血缺氧損傷導致的心肌細胞凋亡，心肌肥大和基質(zhì)纖維化。相關(guān)研究證實低氧誘導因子-1(HIF-1)下游基因的表達，可以促進毛細血管新生、干細胞歸巢、去纖維化，改善心肌缺血缺氧，實現(xiàn)對受損心肌的修復和再生，逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)，提高心臟泵血功能。低氧誘導因子-1 (HIF-1)是機體應對缺血缺氧損傷的主要反應元件，其發(fā)現(xiàn)者獲得了2019年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎獲。研究發(fā)現(xiàn)，低氧誘導因子-1 (HIF-1)下游基因的表達需要依賴細胞內(nèi)的銅，細胞內(nèi)銅消耗與心肌肥大和纖維化相關(guān)，并進一步增加心臟重構(gòu)風險，而維持細胞內(nèi)正常銅濃度可逆轉(zhuǎn)這一過程。
圖1. 2019年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎獲得者
TRACER-HF研究是“INL1(Trientine-HCL)逆轉(zhuǎn)心力衰竭患者心肌重構(gòu)研究”的英文首字母縮寫。所使用的研究藥物INL1(Trientine-HCL)是一種口服銅螯合劑，早在20世紀80年代中期就被批準用于治療威爾遜氏病患者，發(fā)揮清除大腦、肝 臟和角膜中的異常銅蓄積的作用，INL1安全性良好。研究發(fā)現(xiàn)，低劑量INL1能作用于銅離子選擇性調(diào)控HIF-1轉(zhuǎn)錄的特異性，促進HIF-1下游基因的表達，實現(xiàn)對受損心肌的修復和再生，逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)，提高心臟泵血功能的作用。
(相關(guān)資料圖)
TRACER-HF研究(NCT03875183)是一項全球多中心的 IIa 期隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗，探究了不同INL1劑量在HFrEF患者中的作用。中國區(qū)主要研究者中國醫(yī)學科學院阜外心血管病醫(yī)院張健教授、張宇輝教授、蘭州大學第二醫(yī)院余靜教授，帶領(lǐng)全國15家醫(yī)院參加了本項研究。全球主要研究者是美國心臟病學會理事、美國哈佛大學醫(yī)學院附屬麻省總醫(yī)院的James L. Januzzi教授。早在2017年，張健教授、張宇輝教授就成為TRACER-HF研究全球執(zhí)行委員會的核心成員，與來自其他國家的著名心衰專家Javed Butler教授、John Cleland教授、Gary Michael Felker教授等進行研究方案的討論和前期籌備。
作為每年ESC心力衰竭年會的熱點，TRACER-HF研究在Late breaking clinical trials環(huán)節(jié)發(fā)表了該試驗的重要研究結(jié)果，并被評選為“年度十大最受矚目突破性臨床研究”。
圖2. ESC-HF2023會議現(xiàn)場
本試驗納入了190名來自北美和中國27個中心的NYAH II級/III級、LVEF≤40%的穩(wěn)定型心衰患者，并已接受心衰指南推薦的最 佳藥物治療以及利尿劑治療，且滿足NT-proBNP ≥400 pg/mL或合并心房顫動/撲動時滿足NT-proBNP≥1200 pg/mL。隨機分為四組，每組約有50名參與者。試驗組服用INL1每日兩次，按照每次服用劑量進行分組，分為50 mg、150 mg、300 mg三組，而對照組服用安慰劑每日兩次。所有患者都要接受心衰指南推薦的最 佳藥物治療，該研究采用的對照組為“最 佳藥物治療”的試驗設(shè)計，能更好的驗證試驗藥物的療效。
該試驗于2019年12月啟動。其中平均年齡為57.3歲，大約20%是女性，90%是亞裔，平均LVEF為30%，大多數(shù)患者為NYHA II級，僅23%為NYHA III級。超95%患者在基線時使用β受體阻滯劑和ARNI/ACEI/ARB，86.8%患者使用醛固酮受體拮抗劑，38.4%患者使用SGLT2抑制劑。主要終點為INL1和安慰劑治療12周對NT-proBNP的比例變化影響。次要終點包括心臟重塑指標、6分鐘步行距離(6MWD)、堪薩斯城心肌病調(diào)查問卷評分(KCCQ-OSS)的變化以及藥物安全性。
表1. 患者在基線的心力衰竭治療
主要終點方面，相比于安慰劑，300 mg組中INL1可快速顯著降低4周和8周的NT-proBNP水平，分別下降約18%和21%。INL1達到統(tǒng)計學差異的時間早于沙庫巴曲纈沙坦 II 期臨床試驗的12周。
次要終點方面，左室收縮末容積、左室舒張末容積在內(nèi)的左室重塑指標、6MWD和KCCQ評分均呈現(xiàn)持續(xù)一致的改善趨勢，特別是重度心衰患者(基線LVEF≤30%, N=98)從INL1治療中的獲益更加顯著。
在安全性方面，治療組間銅離子和鐵離子濃度無顯著差異，且INL1對血壓和心率無統(tǒng)計學影響，不良反應發(fā)生率低，治療耐受性良好。
圖3. 左室容積較基線的變化值
圖4. 6MWD較基線的變化值
圖5. KCCQ-OSS較基線的變化值
圖6. INL1在重度心衰患者(LVEF≤30%)中的療效
綜上，INL1 是針對心衰核心發(fā)病機制的創(chuàng)新藥物，通過靶向諾獎靶點HIF-1，針對心衰核心的發(fā)病機制，通過“分子搭橋”，可促進心肌修復，實現(xiàn)心臟逆重構(gòu)。INL1的顯著療效及良好的安全性數(shù)據(jù)使INL1有成為心衰突破性治療的可能，治療中無需擔心低血壓風險。INL1未來可能作為心衰標準治療基礎(chǔ)上的補充方案，成為改變心力衰竭治療前景的重要潛力藥物。
TRACER-HF研究能夠順利完成，與整個中國研究團隊的貢獻密不可分，特別是在研究期間遭受到新冠病毒全球大流行的影響。最后，謹代表TRACER-HF研究中國項目組，衷心感謝所有參加本次研究的如下參研醫(yī)院和專家：重慶大學附屬三峽醫(yī)院，牟華明教授；四川大學華西醫(yī)院，張慶教授；天津市人民醫(yī)院，姚朱華教授、崔桅教授；江蘇省人民醫(yī)院，李殿富教授；山東大學齊魯醫(yī)院，鐘明教授；四川省人民醫(yī)院，孔洪教授；山西醫(yī)科大學第一醫(yī)院，陳還珍教授；山西心血管病醫(yī)院，韓慧媛教授；蘭州大學第二醫(yī)院，余靜教授；北京友誼醫(yī)院，沈愛東教授；北京大學第一醫(yī)院，丁文惠教授；德陽市人民醫(yī)院，鄧曉劍教授；湖南省人民醫(yī)院，彭建強教授；中南大學湘雅二院，唐建軍教授；東南大學附屬中大醫(yī)院，童嘉毅教授。
作者簡介
張宇輝，主任醫(yī)師，博士生導師；中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院心力衰竭中心主任，HFCU主任；中國醫(yī)師協(xié)會心力衰竭專業(yè)委員會總干事；國家心血管病專家委員會心力衰竭專業(yè)委員會秘書長；中華醫(yī)學會心血管病分會心力衰竭學組副組長；國家心力衰竭醫(yī)聯(lián)體和中國心力衰竭質(zhì)控項目秘書長；中國抗癌協(xié)會整合腫瘤心臟病學專業(yè)委員會常委；中國老年學會和老年醫(yī)學學會腫瘤心臟病專家委員會副主委；中國臨床腫瘤學會（CSCO）腫瘤心臟病學專家委員會常委；中華心力衰竭和心肌病雜志編輯部主任和副主編；JACC: CadioOncology Cardiac Failure Review，Cardiology Discovery編委和國際編委。
注：INL1是由因諾生物自主研發(fā)的基于再生信號調(diào)控理論和核心靶點驗證基礎(chǔ)上的first-in-class創(chuàng)新藥物。因諾生物是一家注冊在北京的公司。
